Auge und Diabetes

Der Augenarzt hat den Vorteil, beim Blick ins Auge sozusagen in den Körper sehen zu können. Wenn wir Stoffwechsel und Blutgefässe der Netzhaut betrachten, können wir sozusagen eine Aussage darüber machen, wie gut der Körper mit der Krankheit umgehen kann.

Eine gute Zusammenarbeit zwischen Hausarzt und Augenarzt ist beim Diabetiker von elementarer Bedeutung. Immerhin gilt der Diabetes in industrialisierten Ländern als Erblindungsursache Nummer eins bei den 25- bis 60-jährigen. Aus der Sicht des Augenarztes möchte ich eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Dinge zusammentragen.

Argon-Grün-Laserkoagulation Schematische Darstellung einer Argon-Grün-Laserkoagulation bei proliferativer diabetischer Retinopathie.

Eines der Hauptprobleme des Diabetes sind Veränderungen auf der Netzhaut. Diese bestehen in Blutungen, Gefässausbuchtungen (Micro- und Macro-Aneurysmen), Ausschwitzungen von Wasser und Exsudat sowie nach einer gewissen Zeit in Gefässwucherungen, welche auf der Netzhaut oder sogar in den Glaskörper wachsen können. Aus diesen Gefässen, welche sehr brüchig sind, kann es wiederum bluten (oft ins ganze Auge, dann ist es zappenduster) und später ergeben diese Gefäss-Segel durch Zug an der Netzhaut eine Netzhautablösung, welche zur endgültigen Erblindung führen kann.

Optimale Einstellung rettet das Augenlicht

Langjährige Verlaufs-Beobachtungen des Augen-Hintergrundes, also der Netzhaut bzw. der diabetischen Retinopathie haben gezeigt, zwischen welchen Hba1c-Werten die Retinopathie stabil bleibt. Bezeichnenderweise sind auch zu tiefe Werte für die Netzhaut schädlich! Ausserdem wurde nachgewiesen, dass starke Schwankungen schädlicher sind als immer leicht oder sogar mittelgradig (bei älteren Patienten) erhöhte Blutzucker-Werte. Häufige Unterzuckerungen sind für das gesamte cerebrale System schädlicher als ein etwas zu hoch eingestellter Grundwert (salopp formuliert: Schliesslich lebt das Gehirn von der Glukose).

Interessanterweise sind diese Werte nicht unbedingt identisch mit den Werten, welche für andere Organe und Pathomechanismen angegeben werden. Ein Hba1c zwischen 6.2 und 7.2 gilt für die Netzhaut als ideal.

Was sich in den letzten Jahren allerdings als essentiell herausgestellt hat, ist nicht so sehr die optimale Einstellung des Zuckerspiegels als viel mehr diejenige des Blutdruckes. In grossangelegten Studien konnte dargelegt werden, dass wir – insbesondere bei den Altersdiabetikern – eine niedrigere Blutdruckschwelle anlegen müssen als bisher angenommen. Und auch hier gilt, dass starke Schwankungen die Retinopathie sehr negativ beeinflussen. Eine optimierte antihypertensive Therapie ist unbedingt anzustreben, wobei hier auch die Wahl der Therapeutica eine entscheidende Rolle mitspielt. Hierüber möchte ich mich aber nicht auslassen, dazu sind berufenere Leute da.

Nicht nur die Netzhaut ist betroffen

Der Diabetes mellitus ist bekanntlich eine langsam progrediente Stoffwechsel-Erkrankung, welche nicht nur mit dem Insulin-Mangel bzw. einer Langerhans-Inselzellen-Insuffizienz oder mit der Reduktion der Insulin-Rezeptoren zu tun hat, sondern einen komplexen Stoffwechselumbau im Körper nach sich zieht (metabolisches Syndrom).

Dazu gehört die Verschlechterung des Energie-Haushaltes der Zelle (Veränderung des Aldose-Reduktase-Stoffwechsels zugunsten von NAD statt NADPH), was Ursache und Folge von Ischämie (schlechter Durchblutung) und Basis der Neuropathie (Nervenerkrankung) darstellt. Dazu gehören die Membran- bzw. Schrankenstörungen, Glykolysierungen der Proteine (Verzuckerung der Eiweiss-Bausteine) und Reduzierung der Oberflächenstabilität, z.B. von Hornhautepithel oder auch des Tränenfilms, um beim Auge zu bleiben. Folglich werden natürlich auch Wundheilungsvorgänge massiv beeinflusst, dies ist vor allem auf die gestörte Produktion von Laminin und Kollagen zurückzuführen. Erhöhte Glucosespiegel führen zu verlangsamter Epithelmigration und reduzierter Epitheladhäsion.

Trilogie des trockenen Auges Kontinuierlicher osmotischer Stress am Endothel vermindert die biologische Qualität und reduziert die mechanische Belastbarkeit. Die verminderte mechanische Belastbarkeit kann zu rezidivierenden bzw. eventuell persistierenden Epitheldefekten führen, einer Keratopathia punctata/filiformis und im Extremfall zu einer mikrozystischen Epitheliopathie. Die Ablagerung von AGE auf der Basalmembran reduziert die Epithel-Reorganisation und –adhäsion. Im Stroma findet sich eine vermehrte Ablagerung von Proteinen und ein gestörter Aufbau des Typ-IV-Kollagens.

Allein schon aus dieser kleinen Aufstellung lässt sich die komplexe Problematik erahnen. Die Epithel- und Neuropathie-Problematik ist denn auch der Grund, wieso z.B. Diabetiker von der Laserbehandlung von Fehlsichtigkeiten ausgeschlossen sind (Excimer-Laser mit wenigen Ausnahmen verboten).

Welche Kontroll-Intervalle für wen?

In der Regel sollte eigentlich bei der Kommunikation zwischen Hausarzt und Spezialist bereits festgelegt sein, wer für die regelmässigen Kontrollen zuständig ist. Hat der Spezialist die Möglichkeit, den Patienten selbst in dem von ihm gewünschten Rhythmus aufzubieten, und ist der Hausarzt damit einverstanden, sind die gröbsten Fehler meist schon vom Tisch. Es gehört ferner zur optimierten Kommunikation, dass der Spezialist den Hausarzt über Änderungen informiert. Umgekehrt lässt sich aber ganz schön Papier und Zeit sparen, wenn im Rahmen effizienter Arbeitsgestaltung bei gleichbleibenden Befunden auf Berichte verzichtet wird.

Diabetische Retinopathie Grad II Diabetische Retinopathie Grad II mit Blutungen, Mikroaneurysmen sowie harten und weichen Exsudaten, aber noch ohne Proliferationen.

Bei der Fundusuntersuchung (Netzhaut/Augenhintergrund) richten sich die Kontroll-Intervalle nach den Befunden. In einer internationalen Vereinbarung werden diese immer wieder mal neu festgelegt, prinzipiell gilt aber, je schlechter die Gefässe dran sind, desto häufiger muss kontrolliert werden. Ein prä-ischämischer Fundusbefund kann schon mal innerhalb dreier Monate in eine wüste Proliferation (plötzliches Auswuchern der Gefässe) ausarten. Bei Unsicherheit hilft uns die Fluoreszenzangiografie etwas weiter, welchselbige genaue Daten über die Durchblutungssituation am Auge liefern kann. Aktuell liegt die Empfehlung mit ruhigen Netzhautbefunden bei Kontrollen alle 1 – 2 Jahre, dann absteigend je nach Schwere der Retinopathie. Jugendliche Typ-I-Diabetiker sollen noch immer regelmässig kontrolliert werden, obwohl viele Studien zeigen, dass die ersten Veränderungen, auch bei optimaler Einstellung des Diabetes, nach etwa 20 Jahren kommen, dann aber unter Umständen, bei schlechter Einstellung, gleich relativ heftig. Die neuen Therapieformen wie z.B. FIT (Funktionelle Insulin-Therapie) haben den Verlauf der Retinopathien deutlich positiv beeinflusst.

Und was untersucht denn nun der Augenarzt alles?

Nebst genauer Diagnostik und therapeutischer Hilfestellung bei Problemen der vorderen Augenabschnitte liegt das Hauptaugenmerk auf der Linse, da Cataracte (grauer Star) beim Diabetiker gehäuft und früher auftreten, und natürlich bei der Kontrolle der Netzhaut und vor allem auch der Therapie der Retinopathie (Netzhaut-Erkrankung). Im Grunde genommen sagt uns eine gründliche Untersuchung des Auges besser als jeder Langzeit-Blutzuckerwert, wie gut der Körper die Stoffwechselkrankheit «erträgt». – Retinopathie und Nephropathie (Nierenveränderungen) korrelieren zwar, aber nicht linear. Dies gilt auch für andere Blutgefäss – Veränderungen, z.B. an den Herzkranzgefässen (Coronarien).

Mit neuen Geräten versucht man auch den Veränderungen immer besser auf die Spur zu kommen: Retinal Thickness Analyser (RTA), Retinal Leakage Analyzer (RLA) und Optical Coherence Tomography (OCT) sind nur einige der neueren Möglichkeiten, mit denen man zwischen einem zytotoxischen Netzhautödem (auch periphere Leakage) ohne Ruptur der hämatoretinalen Schranke und einem vasogenen Oedem mit Bruch der Blut-Netzhautschranke unterscheiden möchte. (Auf Deutsch: Unterscheidung, ob es sich mehr um reine wässrige Ausschwitzungen handelt, Ablagerungen im Gewebe aufgrund von Zellschädigungen oder um Brüche in der Barriere zwischen Blutgefässen und Netzhaut-bzw. Gehirn-Gewebe handelt.) Noch sind diese Geräte meist spezialisierten Zentren vorbehalten.

Spiegelung des Augenhintergrundes Indirekte binokulare Funduskopie, eine der möglichen Untersuchungsmethoden zur Feststellung einer Netzhautveränderung.

Verschlechtert sich die Situation der Netzhaut, so muss je nach Veränderung vorgegangen werden. Leider gibt es bei rund 10-15% der Retinopathien zentralexsudative Veränderungen (Ablagerungen genau im Sehzentrum) oder eine Aggravation einer vorbestehenden Drusenmakulopathie (Verschlimmerung bestehender Altersveränderungen in der Makula, also im Lesezentrum der Netzhaut), welchselbige auch heute noch nur schwer therapeutischen Bemühungen zugänglich sind. Auch hier wird allerhand versucht (Grid-Laserkoagulationen, transpupillare thermische Therapie, Cortisonspritzen ins Auge, Lutein u.a.m.), allerdings bis anhin häufig mit beschränktem Erfolg. Oft ist das (manchmal) subklinische Makulaödem einfach nicht trocken zu kriegen, oder wenn es denn endlich trocken ist, sind die Sinneszellen bereits dahingedämmert und/oder durch Ablagerungen blockiert. Die neuen Biologica, welche ins Auge gespritzt werden können (Avastin^®, Lucentis^® u.a.) scheinen allerdings recht vielversprechend. Noch sind aber nicht alle Studien abgeschlossen.

Besser therapierbar sind die peripheren avaskulären (minderdurchbluteten) Zonen, präproliferative und proliverative Retinopathien (d.h. die Gefässe wuchern bereits), indem wir die betroffenen Gebiete durch Laserkoagulation «ruhigstellen».

Laserbehandlung?

Die Veränderungen auf der Netzhaut können mittels Laser (verschiedene Typen: Argon (blaugrün und grün), Krypton (kaum mehr in Gebrauch), Farbstoff-Laser (selten), frequenzverdoppelter Neodymium-YAG-Laser (zur Zeit recht häufig verwendet) behandelt werden. Dabei werden die Läsionen «abgeschossen» oder koaguliert. Vereinfacht ausgedrückt, könnte man formulieren, dass die undichten Gefässe mit dem Laser verschweisst werden. Das stimmt zwar nicht ganz genau, ist für’s Verständnis aber logischer.

Laser-Behandlung Oben eine Patientin während einer Laser-Sitzung (dauert bis 30 Minuten), unten links frische Laser-Koagulate (die gelblich-weissen Punkte, rot sind Blutungen zu sehen), rechts eine ältere behandelte Stelle, die vernarbte Netzhaut ist gelblich verfärbt.

Der Haupteffekt liegt im Abtöten der lauthals «um Hilfe schreienden» Zellen, die bloss unnütz vasoproliferative (=das Gefässwachstum stimulierende) Faktoren ausschwemmen. Dies ist einer der Gründe, weshalb auch nach ausgiebiger und gründlicher Koagulation, Blutungen und Extravasationen aus anderen Gründen auftreten können (Brüchigkeit der Gefässe, Glykolysierung der Proteine, Veränderung des Fettstoffwechsels etc.). Heutzutage wird die Laserbehandlung in der Regel fokal durchgeführt, d.h. man behandelt nicht einfach gleich die ganze Netzhaut mit Laserstrahlen, sondern nur diejenigen Gebiete, in denen Veränderungen nachweisbar sind.

Diabetische Retinopathie Grad IV Diabetische Retinopathie Grad IV mit Zustand nach Laserkoagulation und proliferativen Segeln.

Bei weit fortgeschrittender DRP bilden sich Proliferationen, die in den Glaskörper hineinwachsen und zur Segelbildung sowie zu Glaskörperblutungen führen. Glaskörperblutungen können allerdings auch aus anderen Gründen entstehen, selbst bei vitrektomierten Augen (= Glaskörper wurde chirurgisch entfernt) kann es aus brüchigen Gefässen erneut ins Auge bluten. Die ausgeschwemmten Zellen können sich zu Fibroblasten (Bindegewebszellen) wandeln und wiederum schwere Probleme bis zur Traktionsamotio (= Netzhautablösung) auslösen.

Bei akuten Blutungen warten wir gerne etwas zu, weil sie sich manchmal spontan ohne weiteres resorbieren, also auflösen. Länger als ein halbes Jahr sollte allerdings nie gewartet werden, die Warterei kann sowohl für den Patienten als auch für den Arzt manchmal recht nervig sein, und oft muss echografisch (mittels Ultraschall) überprüft werden, ob denn die dahinterliegende Netzhaut noch anliegt. Im Zweifel muss dann doch relativ zügig vitrektomiert werden.

Augenoperation?

Ist die Netzhaut abgelöst oder das Auge voller Blut, so bleibt nur noch eine Operation. Dabei wird der gesamte Inhalt des Auges ausgesaugt und weggeknabbert. Diese Operation nennt man Vitrektomie, was übersetzt Glaskörperausschneidung bedeutet.

Die Pars plana Vitrektomie gehört heute zum Goldstandard und ist in ihrer modernen Variante auch zu einer komplikationsarmen Methode mit viel Erfolgschancen avanciert. Zusatzstoffe wie diverse Gase, Silikonöl und Perfluorocarbone sind ausgezeichnete Hilfsmittel. Es können damit sehr schöne anatomische Resultate erzielt werden, allerdings bleibt funktionell ein Defizit, wenn die Nervenfaserschicht und Sehzellen schon kräftig vorgeschädigt waren oder sind.

Klassische Vitrektomie Schema einer klassischen Vitrektomie mit drei Zugängen über die Pars plana: Ein Infusionsterminal, ein Zugang für den Vitrektor (Glaskörperschneider und -Sauger, oben im Bild) und ein Zugang für Leuchtstab, Mikroinstrumente und Manipulatoren (unten im Bild).

Diese Operationen sind allerdings sehr aufwändig, langwierig (oft über mehrere Stunden) und belastend und sind deshalb nicht immer ambulant durchführbar. Sie benötigen auch die Infrastruktur einer darauf spezialisierten Klinik.

Zukünftige Entwicklungen

Noch gibt es keine Möglichkeit der evidenz-basierten medikamentösen Therapie der diabetischen Retinopathie. Da zwei verschiedene Mechanismen den Visus bedrohen (Makulaödem und proliferative diabetische Retinopathie) zielen die pharmakologischen Therapiestrategien auf die Behandlung der gestörten Blut-Netzhautschranke zum einen und auf die Verhinderung der Neovaskularisation zum anderen. So gibt es bereits Phase-III-Studien zur Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems und zur Blockade der Angioneogenese (Wachstumsfaktoren wie VEGF und IGF-1). Besonders weit fortgeschritten sind hier schon die Untersuchungen von Octreotid, einem Somatostatin-Analogon. Es ist in der Lage, eine Überexpression von Wachstumshormonen und Insulin-like-growth-factor zu kontrollieren und eine Proliferation von Endothelzellen zu verhindern. Die bisherigen Resultate sind vielversprechend. Bereits erwähnt habe ich die erstaunlichen Resultate der Anti-VEGF-Therapien, welche allerdings teilweise sehr aufwändig und auch nicht gerade billig sind. Hier haben wir aber echte Erfolge vorzuweisen.

Andere Membranstabilisatoren konnten bis anhin keine nennenswerten Erfolge vorweisen.

Eine weitere interessante Arbeitshypothese ist die Inhibition der Proteinkinase C (PKC). Die PKC ist eine Familie von intrazellulär regulierenden Enzymen, die zahlreiche Zellaktivitäten beeinflussen. Erhöhte Glucosespiegel induzieren einen erhöhten Diazylglycerol-Spiegel (DAG) und dieser wiederum aktiviert PKC. Daraus resultieren unter anderem gesteigerte Gefässpermeabilität, erhöhte Gefässkontraktilität, vermehrte Produktion extrazellulärer Matrix und gesteigerte Zellproliferation. Die Familie der PKC-Enzyme spielt eine entscheidende Rolle bei der zellulären Signaltransduktion. In retinalen vaskulären Endothelzellen scheint die DAG-Auschüttung vornehmlich PKC-b zu aktivieren. Die Entwicklung von Enzym-selektiven PKC-b-Inhibitoren ermöglicht neue therapeutische Ansätze. Amerikanische Studien mit der Substanz Ruboxistaurin sind sehr vielversprechend, nicht nur in Bezug auf das Auge, sondern auch für alle anderen Gewebe. Noch ist die Substanz nur für klinische Versuchszwecke zugelassen, die Hoffnungen sind aber gross, dass die FDA die eindeutig nachgewiesenen Gewebeschützenden Eigenschaften anerkennt.

In der Behandlung des Diabetes selbst geht es also auch mit Riesenschritten voran. So können heute die Insulin produzierenden Zellen transplantiert werden (Inselzell-Transplantation), aber auch andere interessante medikamentöse Ansätze sind vorhanden.

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Dr. med. Dietmar W. Thumm
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